Enfermedades Congénitas
del Metabolismo

Una vía metabólica es una cadena de reacciones químicas donde un sustrato es transformado en un producto, que a su vez puede ser sustrato de otra reacción por medio de la acción de proteínas-enzimas.

Un error en el sistema génico o en sus mecanismos de control para la producción de estas proteínas-enzimas, determina un proceso metabólico anormal y ocasiona en la vía metabólica involucrada un desequilibrio entre el sustrato (que se acumula) y el producto (que se hace deficiente) determinando un error innato del metabolismo (EIM) con un cuadro clínico que dependerá de la vía metabólica involucrada.

La mayoría de los EIM se heredan con un patrón autosómico recesivo, algunos ligados al cromosoma X y muy pocos con herencia dominante.

Los EIM constituyen un grupo heterogéneo de más de 500 entidades perfectamente definidas con una incidencia considerable en su conjunto, por lo que cualquier especialidad pediátrica o del adulto tiene bajo su responsabilidad un porcentaje de pacientes con estas enfermedades.

En vista de los avances terapéuticos, se hace cada vez más imprescindible el conocimiento de de los EIM con el fin de generar la sospecha clínica favoreciendo al diagnóstico.

 

Fisiopatología de los EIM

Un bloqueo metabólico dará lugar a un exceso del sustrato que se acumula sin ser metabolizado y simultáneamente, a una deficiencia del producto.
Si la enzima deficiente está en la membrana celular, se produce alteración de los mecanismos de membrana, originando pérdida renal o intestinal.
Si el defecto esta situado en una organela celular (lisosoma, peroxisoma), la consecuencia fundamental será el acúmulo o atesoramiento intracelular de determinadas sustancias no metabolizadas.

   Gráficos
Genealogía Gaucher, MPS y otras
Genealogía Fabry y MPS II

Los EIM se pueden clasificar en tres grupos.

- Grupo 1: Desórdenes que dan lugar a intoxicación. Incluyen los EIM intermedio que producen intoxicación aguda o progresiva debido a la acumulación de compuestos tóxicos proximales al bloqueo metabólico. Comprende aminoacidopatías (fenilcetonuria, tirosinemia, homocistinuria, etc); acidurias orgánicas (metilmalónica, propiónica, isovalérica, etc); defectos del ciclo de la urea; trastornos de azúcares simples (galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa), intoxicación por metales (enfermedad de Wilson, Menkes, hemocromatosis, etc) y porfirias. Su expresión clínica en general es similar, no interfieren con el desarrollo embriofetal y pueden presentar un período libre de patología que va de horas a días y a veces años, se presentan con una clínica tipo “intoxicación” que puede ser aguda (vómitos, depresión sensorial, coma, falla hepática, complicaciones tromboembólicas) ó crónica (falla de crecimiento, retraso en desarrollo, ectopía lentis, miocardiopatía, etc). Pueden manifestarse en el período neonatal o más tarde, de forma intermitente desde la infancia hasta la adultez avanzada. La mayoría de estos trastornos son tratables y exigen la remoción de las toxinas de manera urgente por medio de dietas especiales, procedimientos extracorpóreos o el uso de medicamentos “clarificantes” (carnitina, benzoato de sodio, penicilamina, vitaminas, etc).

- Grupo 2: Desórdenes que comprometen el metabolismo energético. Incluyen los EIM intermedio encargados de la producción o utilización energética dentro del hígado, músculo, cerebro y otros órganos. Pueden estar comprometidos los procesos energéticos citoplasmáticos o mitocondriales.

 

Los defectos citoplasmáticos, son por lo general menos severos y comprenden aquellos trastornos que afectan la glucólisis, el metabolismo del glucógeno y la gluconeogénesis, el hiperinsulinismo, los trastornos del metabolismo de la creatina y de la vía pentosa-fosfato, esta última intratable.

Los defectos mitocondriales, son en su mayoría más severos y comprenden las láctico acidemias congénitas (defectos en el trasporte del piruvato, piruvato carboxilasa, piruvato dehidrogenasa, y trastornos del ciclo de Krebs), defectos de la cadena respiratoria mitocondrial, trastornos de la oxidación de ácidos grasos y defectos en la producción de cuerpos cetónicos. Se manifiestan con un cuadro de fallo multisistémico general y progresivo, hipotonía muscular, cardiomiopatía, trastorno del sistema nervioso, hepatopatía y neuropatía.

- Grupo 3: Desórdenes que incluyen moléculas complejas. Comprometen organelas celulares alterando la síntesis o el catabolismo de macromoléculas. Los síntomas son permanentes y progresivos y pertenecen a las enfermedades de atesoramiento lisosomal, enfermedades peroxisomales, trastornos en la glicosilación de proteínas y defectos de la síntesis de colesterol. En la actualidad, algunos trastornos lisosomales pueden tratarse mediante reemplazo de la enzima deficiente o terapias de reducción de sustrato. Son por lo general patologías con tiempos libres de enfermedad largos (meses o años) y los primeros síntomas se comienzan a manifestar en la infancia o en la edad adulta, con cuadros dismórficos, compromiso del desarrollo, síntomas neurológicos o síntomas específicos para diferentes órganos o sistemas.

   Clasificación de los EIM y su presentación clínica
Clasificación de los EIM

 

Sospecha de EIM

La mayoría de los EIM ocurren en la edad pediátrica desde las primeras horas de la vida aunque pueden manifestarse mucho mas tarde, en la adolescencia e incluso en la adultez.

Los EIM deben ser sospechados en pacientes que presentan:
1. Desnutrición, convulsiones y retardo mental, aún antes de descartar patologías más comunes,
2. Cuadro clínico inexplicado o enfermedad progresiva particularmente después de un embarazo y parto normal.
3. Deterioro agudo de su condición general y/o trastornos de conciencia particularmente cuando ha sido precedido por vómitos, fiebre, ayuno,
    infecciones o vacunación.
4. Signos y síntomas de acidosis o hipoglucemia.
5. Antecedentes de consanguinidad o antecedentes familiares positivos para un EIM (muertes súbitas en hermanos, diagnósticos previos, etc).

 

Test de laboratorio básico esencial

Ante la sospecha clínica de un posible EIM se debe solicitar el siguiente laboratorio básico a los fines de comenzar la investigación clínica:

Glucemia: la hipoglucemia está presente en diversas patologías relacionadas a los EIM de los carbohidratos y al metabolismo energético

Amoniemia: el Amonio es altamente neurotóxico con alta morbi mortalidad. Su determinación es urgente en neonatos y en todo paciente con encefalopatía no diagnosticada.

Equilibrio Ácido-Base: varios desórdenes metabólicos son responsables de acidosis o alcalosis.

Lactato: el lactato elevado es una importante secuela de hipoxia y de compromiso del metabolismo energético. Puede resultar elevado en el shock, asfixia,
enfermedades cardíacas y dificultad en la venopunción

Cetonas Urinarias: el 3-HO Butirato y acetoacetato en orina es normal en ayunos prolongados. En neonatología puede indicar un trastorno del metabolismo intermedio. La ausencia de cuerpos cetónicos durante el ayuno sugiere alteraciones de la oxidación de los ácidos grasos.